继唐之后，中国进入五代十国纷扰割据时期。此时西域也出现了一些互不统属的地方政权，主要有喀拉汗、于阗、高昌等。10世纪末，喀拉汗和于阗发生争战，于阗战败，遂成为喀拉汗朝的一部分。这些地方和中原保持着联系。
10－11世纪间，中国内地形成了辽宋对峙的局面。在此期间，辽王朝曾管辖过天山南北，在这里置阿萨兰回纥大王府、高昌大王府、于阗王府等地方统治机构，受命任职的有回纥人、契丹人等。后来，宋朝也派人到西域联络，高昌王、于阗王、喀拉汗王都曾遣使想宋朝进贡。当时，于阗直接同中原进行着频繁的商贸往来。宋朝还明文规定于阗人可以在内地购运茶叶，可以享受经商免税的优惠待遇。
12世纪初叶，辽为金所败，辽皇族耶律大石率部众从阴山西迁起尔曼（今乌孜别克斯坦境内），建立了西辽王朝。
13世纪初叶，成吉思汗崛起于蒙古草原。他征服了蒙古各部，旋即率军西征，灭西辽，统一了天山南北，而后向中亚及以西推进。元朝立国之后，加强了对西部领土的管辖。元在新疆采取了和内地一样的行政建制。此外，还在这里实行屯田制度，建立织造局、冶铁厂，客观上对当时新疆地区经济的发展起了推动作用。此后，在元代的近百年历史中，新疆地区一直受到元朝中央的重视，把它置于和内地其他行省同样的地位。
元明交替期间，统治天山南北的蒙古贵族察合台汗的后裔分裂割据，不相统属。明朝统一中原后，这些割据政权愈见衰落。哈密首领最先向明朝归顺，并于 其地建立哈密王。不久，统治哈密以北地区的瓦刺首领马哈木等亦顺明入贡，请求封爵。此后，于阗、哈实哈尔等地方政权也向明纳贡。明廷还不断派官吏巡视西域各地，这些活动，增进了西北边疆与内地的联系。陈诚所著的《西域行程记》和《西域番国志》对那个时期西域的情况，都有翔实的记载，为后人了解明代新疆及中亚地区的历史、地理，留下了宝贵的文献资料。
从唐末至明末的700多年，在全国政治形势推动下，新疆的历史也在不断发展之中。回纥人大批地迁入新疆，建立政权，西辽建立的西辽政权和成吉思汗及其后裔对新疆的统治，这一连串的重大历史事件深刻地影响了新疆的社会生活，增进了新疆同中原地区的密切交往，促进了新疆一些民族的融合和各族之间的往来。
这一时期在新疆的各民族以及祖籍在新疆的内地少数民族中，涌现了许多富有作为的历史人物，其中包括政治家、军事家、科学家、史学家、语言学家、文学家和翻译家等。如：成吉思汗时期的维吾尔族人塔塔统阿，首先以回纥字母为基础，制定了最初的蒙古文字。维吾尔族人廉希宪，精通经史、儒学，官至元朝中书平章政事，他为元朝的统一立下功劳。此外，还有很多杰出人物都是世居新疆或祖籍新疆的维吾尔人。特别引人注目的是在11世纪喀拉汗王朝的鼎盛时期，产生了一些成就卓著的著作家。其中维吾尔族马赫穆德·喀什噶里著有《突厥语大词典》，玉素甫·哈斯哈吉甫著有叙事长诗《福乐智慧》，都是传世之作，至今仍受到各国学者的重视，被公认为我国民族文化宝库中的珍品。
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