从东汉覆灭到唐朝统一全国，历时390多年，这期间虽经过了三国、两晋、南北朝和隋王朝的更迭，但西域和中原地区的联系始终没有中断。公元589年，隋朝统一全国，西域各地"引颔翘首"，希望中央王朝来加强管辖。但是称雄西域的西突厥也向隋表示臣属。因此，隋朝专门设立了西戎校尉，负责处理有关西域的事务。
公元618年，中国历史上以强盛著称的唐王朝建立。唐统一全国后，采取了多种积极措施，使西域与祖国内地各方面的联系大大加强。
隋末唐初，统治西域诸国的西突厥内乱，发展到分裂为两部各据一方，互相功夺的局面，其中一部反唐，一部亲唐。唐太宗利用几次扫除西突厥反唐势力的时机，逐步取得了天山南路诸国，并设安西都护府于交河（后移龟兹），驻兵镇守从而确立了唐朝在天山南麓的统治地位。
公元657年，唐灭西突厥，即在碎叶川（今中亚之楚河）之东西分置昆陵、（水）蒙池二都护府。武则天后又在庭州置北庭都护府，统领以上二都护府。天山南北两麓遂为安西、北庭二都护府所分管。
安西、北庭二都护府既是唐朝在西域的最高行政管理机构，又是军事指挥机构。安西都护府辖下的著名军事重镇有"安西四镇"--龟兹、疏勒、于阗、碎叶（后改在焉耆。碎叶，或作素叶，是"诗仙"李白诞生和度过童年的地方，故址在今吉尔吉斯斯坦境内），和设在帕米尔高原上的葱岭守捉。北庭都护府管辖下的驻军，重要的有瀚海军、伊吾军、天山军等。驻军亦兵亦农，唐朝在西域推行屯田措施，对维护西域和丝路安全，促进边疆开发都起了积极作用。
唐朝政令也有效地推行到西域，如实行了均田制、租庸调制、府兵制、稽查户口等制度。当时新疆各族人民也同样和内地各族人民一样，成为唐朝的编户。
隋唐是中国封建社会的鼎盛时代，特别是唐朝政治的制度在西域实行以后，中央集权政府积极经营西域，使得西域社会经济包括农业、水利、畜牧业、手工业等都有了大的发展，并加强中原地区和西域各地的政治、经济、文化的联系和交往。除两地商品相互流通外，当时的内地造纸技术和不少汉书籍如《诗经》、《论语》、《史记》等也传入西域，而西域的音乐、舞蹈、绘画继续传入内地。唐太宗时制的"十部乐"中，就有西域著名的《龟兹》、《疏勒》、《高昌》三部。
隋唐时，西域各族还涌现了许多政治家、军事家、文学家、艺术家和科学家。他们以杰出的才华，为维护祖国统一大业、丰富祖国的历史和文化艺术做出了巨大贡献。
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