至西汉初年，天山南北各地社会经济已有很大发展，我国古史对于西域地理历史的真实具体记载即始自汉代，西汉中央政府于公元前60年设置西域都护，行使对西域的管辖，新疆正式隶属于祖国的版图。
西汉王朝统一西域大业是从讨伐匈奴开始的。匈奴是秦汉之际在我国北方草原地区活动的一个实力强盛的游牧民族，在贪婪的奴隶主政权的驱使下，不断南下骚扰。匈奴势力不仅威胁着中原地区，而且影响了中原以西许多民族的安定生活。
汉武帝刘彻为了打败匈奴，巩固其统治，决定"通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌、月氏"。为此他派遣张骞两度出使西域，以加强同西域诸地的联系，共同对付匈奴。张骞西使，获得了关于西域的社会、经济、交通、气候等方面的第一手资料，加深了中原地区对西域的了解，密切了两地之间政治、经济联系，扩大了汉朝在西域诸地的政治影响，使西汉与西域诸国建立了友好关系，"丝绸之路"随之畅通，并为汉朝统一西域创造了条件。
张骞第一次出使西域后不久，公元前121年汉朝大将军霍去病大败驻牧在河西走廊一带的匈奴浑邪王和休屠王，汉朝在此置武威、酒泉两郡（后改为武威、张掖、酒泉、敦煌四郡），从而切断了匈奴同氐、羌诸部的联系。尔后汉朝同乌孙联盟，汉帝将细君公主、解忧公主先后嫁于乌孙王，使匈奴在西域更显孤立，公元前109年，汉军将领赵破奴等率部西征攻破楼兰、姑师等西域重镇。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。翌年，汉朝在西域的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置使者校尉统领之。使者校尉是汉朝政府设在西域的最早的地方官员。
后来匈奴内部发生分裂，其右部日逐王贤掸归降汉朝，天山南北诸地均归汉朝中央政府统属。公元前60年，西域都护府的建立，标志着西域诸地自此成为我们这个多民族的文明古国的不可分离的一部分。汉朝在政治、经济、军事等方面加强了西域同中原地区的关系。
西汉末，外戚作乱，王莽篡权，内地政局不稳天山南北各地复陷入分裂割据状态。东汉初年，匈奴南下，重新统治了西域各地。公元73年，东汉王朝派遣大军攻伐北匈奴，其中汉将窦固、耿忠等率部出酒泉，于天山一带击败匈奴呼衍王部，占据伊吾（今哈密市）。同时，窦固部将、时任假司马的班超受命顺天山南麓西行收复失地，班超"宽 小过，总大纲"，以其卓越的政治、军事家才干，团结和依靠西域各民族，南征北战，有力地稳定了西域的政治局势，于公元91年受封为西域都护。班超在任期间，还派甘英等人于公元97年出使大秦（东罗马帝国），其使团足迹曾抵达波斯湾，使东西方之间的交往联系得到进一步发展。其子班勇亦在后来平定匈奴骚乱、巩固西域边防的斗争中，做出了杰出贡献，并著有《西域记》一书。
西汉时期，随着东西方经济文化的交流传播，极大地带动促进了西域社会经济的进一步发展。西域的农作物胡麻、蚕豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相继传入内地，被誉作"天马"的大宛马、乌孙马、各种毛皮也通过"丝绸之路"源源不断地进入到中原地区。同时，中原地区的丝绸和丝织品也传入西域并经此西传欧洲。此外，先进的生产工具和农耕、水利与手工业等生产技术也传入西域。 西域的手工业，如陶器制造，毛纺织品，玉石制造业技术工艺俱有相当高的水平。汉代新疆广泛流行汉朝的五铢钱，和田马钱以及安息银币等说明了该地区蓬勃发展的商业水平。
现有的石窟壁画和大量的汉文记载都说明当时西域的音乐舞蹈艺术已有相当高的水平，并给内地很大影响。
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